概述
Hippo信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路，最初在果蠅（
Drosophila melanogaster）中被發(fā)現(xiàn)，近20年來(lái)被廣泛研究
。該通路在調(diào)控
細(xì)胞增殖、器官大小、組織發(fā)育和再生等過(guò)程中發(fā)揮核心作用，其功能失調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)甚至惡性轉(zhuǎn)化
。
核心組成成員
| 類(lèi)別 | 主要成員 | 功能 |
|---|
| 上游激酶 | MST1/2（哺乳動(dòng)物STE20樣激酶1/2） | 磷酸化并激活下游激酶 |
| 支架蛋白 | SAV1（含WW結(jié)構(gòu)域的Sav家族蛋白1） | 協(xié)助MST1/2發(fā)揮作用 |
| 下游激酶 | LATS1/2（大腫瘤抑制因子1/2） | 磷酸化效應(yīng)因子YAP/TAZ |
| 輔助因子 | MOB1（MOB激酶激活因子1） | 促進(jìn)LATS1/2活化 |
| 效應(yīng)因子 | YAP（Yes相關(guān)蛋白）/TAZ（含PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子） | 關(guān)鍵下游效應(yīng)分子 |
| 轉(zhuǎn)錄因子 | TEAD1-4（TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子家族） | 與YAP/TAZ結(jié)合調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄 |
信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制
通路激活狀態(tài)（抑制細(xì)胞增殖）
當(dāng)Hippo通路被上游信號(hào)激活時(shí)
：
MST1/2發(fā)生磷酸化，在SAV1協(xié)助下激活LATS1/2
活化的LATS1/2磷酸化下游效應(yīng)分子YAP/TAZ
磷酸化的YAP/TAZ與14-3-3蛋白結(jié)合，滯留在細(xì)胞質(zhì)中
或通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑被降解
結(jié)果：抑制靶基因轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖
通路失活狀態(tài)（促進(jìn)細(xì)胞增殖）
當(dāng)Hippo信號(hào)被抑制時(shí)
：
MST1/2和LATS1/2失活
YAP/TAZ去磷酸化
去磷酸化的YAP/TAZ轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中積累
與TEAD等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合
激活下游靶基因（如CTGF等）轉(zhuǎn)錄
結(jié)果：促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、干細(xì)胞特性
上游調(diào)控信號(hào)
Hippo信號(hào)通路受多種因素調(diào)控
：
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）：通過(guò)調(diào)節(jié)LATS1/2激酶活性調(diào)控YAP
機(jī)械信號(hào)：細(xì)胞密度、細(xì)胞外基質(zhì)硬度、機(jī)械張力等
細(xì)胞極性：緊密連接蛋白（如AMOT）、粘附連接（如α-Catenin）
細(xì)胞能量狀態(tài)：AMPK在能量匱乏時(shí)磷酸化YAP，抑制其活性
與疾病的關(guān)系
腫瘤
Hippo信號(hào)通路被癌癥基因組圖譜定義為
與腫瘤密切相關(guān)的信號(hào)通路之一 。在多種癌癥中（肝癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等），常表現(xiàn)為：
YAP通過(guò)以下機(jī)制促進(jìn)腫瘤
：
與TEAD結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖基因表達(dá)
形成正反饋回路（如miR-130a-VGLL4-YAP軸）
調(diào)控能量代謝，優(yōu)先為腫瘤細(xì)胞提供能量
呼吸系統(tǒng)疾病
| 疾病 | Hippo通路作用 |
|---|
| 肺動(dòng)脈高壓（PAH） | YAP激活促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管重塑 |
| 特發(fā)性肺纖維化（IPF） | YAP過(guò)度表達(dá)促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積 |
| 肺炎 | YAP缺失導(dǎo)致炎癥基因高表達(dá)和炎癥細(xì)胞積聚 |
| 哮喘 | 通過(guò)影響氣道平滑肌細(xì)胞增殖和遷移參與氣道重塑 |
消化系統(tǒng)疾病
生理作用
組織再生與傷口愈合
Hippo通路在多種組織再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用
：
肝臟再生：YAP1激活促進(jìn)肝細(xì)胞增殖
心臟再生：YAP激活可誘導(dǎo)成年小鼠心臟再生
肺再生：YAP在肺泡干細(xì)胞中被激活，促進(jìn)肺泡再生
傷口愈合：YAP/TAZ的核定位促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖
研究意義與展望
Hippo信號(hào)通路作為
腫瘤抑制通路，其研究為癌癥治療提供了潛在靶點(diǎn)。目前研究重點(diǎn)包括
：
探索Hippo與其他信號(hào)通路（WNT、Notch、NF-κB）的相互作用
開(kāi)發(fā)靶向YAP/TAZ-TEAD相互作用的藥物
研究Hippo通路在免疫調(diào)節(jié)和炎癥中的作用
總結(jié)：Hippo信號(hào)通路通過(guò)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控YAP/TAZ的活性，在控制器官大小、細(xì)胞增殖和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用。該通路的失調(diào)與腫瘤、纖維化疾病等多種病理狀態(tài)密切相關(guān)，是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
